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魏初，迁徐州治所于彭城，置下邳郡。下邳、良城属下邳郡，武原属彭城郡。
两晋时期
西晋：280年（晋武帝太康元年）置下邳国，领7县：下邳、良城、凌（睢宁东）、睢陵、夏丘、取虑、僮；武原属彭城国。
东晋：326年（晋成帝咸和元年）济民太守刘闽杀下邳内史夏侯嘉降石勒，下邳入赵，改置下邳郡。358年（晋穆帝升平二年），任北中郎将郗鉴都督徐、衮、青、冀、幽五州诸军事；徐衮二州刺史，领下邳，邳入东晋。
南北朝时期
南北朝·宋： 420年（宋武帝永初元年），刘裕建立宋朝，次年置下邳郡，领下邳令，南彭城太守领武原令。460年（宋孝武帝大明四年），置下邳太守，领下邳令，良城令、僮令。
南北朝·北魏：525年（魏孝明帝孝昌元年），置东徐州治下邳。
南北朝·梁：533年（梁武帝中大通五年），北魏建义城主兰宝杀东徐州刺史崔庠，降梁，梁置武州治下邳。
南北朝·东魏：550年（魏孝静帝武定八年），复置东徐州治下邳。领4郡、16县。下邳郡辖：下邳、良城、僮、坊亭（睢宁西境）、栅渊（宿迁境）、归正（分下邳置）6县。武原郡辖：武原、开远（分良城置）、艾山（艾山一带）3县。这年北齐文宣帝受魏禅，邳地入北齐。
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1626年北京西南隅的工部王恭厂火药库发生王恭厂大爆炸，造成2万多人死伤。当时东北方的后金逐步占领辽东地区。1626年，努尔哈赤率军攻打宁远，明军在袁崇焕的指挥下凭借坚城固守抗敌，最终击败后金军，并击伤努尔哈赤，史称“宁远大捷”。不久后，努尔哈赤死去，其子皇太极即位。
1627年明熹宗不慎落水病重，不久因霍维华之药而驾崩，信王朱由检继位，即明思宗，年号崇祯。崇祯即位后，锐意铲除阉党改革朝政。他下令停建生祠，逼奉圣夫人客氏移居宫外，最后押到浣衣局处死。下令魏忠贤去凤阳守陵，魏忠贤于途中与党羽李朝钦一起自缢，明思宗将其首级悬于河间老家，阉党其它分子也被贬黜或处死。然而崇祯用人多疑、刚愎自用、举棋不定导致局势愈加糜烂。
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